六角高頼（ろっかくたかより）の戦術は、ゲリラ戦法にあった。鈎（まがり）陣中で亡くなった足利義尚（よしひさ）の第一次六角征伐が失敗に終わるや、足利義材（よしき）（義稙（よしたね））を将軍跡目に擁立した幕府は、再び六角氏の征伐に着手した。これについては、延徳（えんとく）元年（一四八九）七月、幕府は高頼を赦免し、押領した寺社本所領の返還を求めたが、高頼は被官等の幕命に対する反論と自己に友好的な管領（かんれい）細川政元との板ばさみに苦しみ、十一月に突如隠居してしまったのである。義材は立腹し、政元の同意も得ずに、ついに第二次六角征伐を決意したのであった。
　高頼は、政元を通じて義材に金銭を差し出すなど、合戦回避に尽力したが効なく、同三年八月、本拠観音寺城を脱し、甲賀へと退却したのであった。ここに再び、六角軍のゲリラ戦が展開したのであった。さて、二回目の幕府軍の編成は、一回目のような将軍の近習偏重主義ではなかったが、細川政元によるクーデター作戦が着々と進行していようとは、義材は露ほども知らなかったのである。
　六角高頼は、攻め来る幕府軍に対しては、甲賀山中にあって攻防戦をくり広げていたが、明応（めいおう）元年（一四九二）三月、簗瀬（やなせ）の合戦（神崎郡五個荘町）で大敗し、さらに伊勢国からも攻められ、ついに甲賀から伊勢方面へと姿をくらましたのであった。しかし先述のごとく、同二年（一四九三）四月、細川政元による将軍義稙追放と次期将軍義澄（よしずみ）の擁立は、細川氏の幕府権力の掌握を象徴すると同時に、六角征伐を有名無実と化してしまうこととなった。高頼を近江から一掃したと思い込んだ幕府も、再び息を吹き返した高頼の前には、打つ術がなかった。足利義稙に任命されていた近江守護六角虎千代が、同年十月政元によって更迭（こうてつ）され、山内就綱（なりつな）が新たに補任されたが、高頼の進出に阻まれ、幕府もついに折れ、同四年（一四九五）高頼を再度赦免して、近江国守護に補任した。
　すでに室町幕府の実権は将軍になく、さらに幕府の守護統制力は皆無となっていた。六角氏が、かかる治世下で戦国大名と化していくことは、ごく自然なことと言ってよかった。