大化の改新後、武蔵国多摩郡が成立し、市域は当然その一部に組み込まれた。武蔵国の国府が現在の府中市に置かれたため、府中市と多摩川をへだてて隣接する多摩市域も政治・経済上重要な地として認められていたかと思われる。このへんには小野牧があり、その別当小野氏が奉斎したかとされる一ノ宮地区の小野神社は式内社に数えられ、武蔵国総社であった府中市の大国魂神社とも関係が深い。古代の国府街道も市域を通っていた。なお、平安時代の遺跡も市域各地から多数発掘され、多くの土師器や須恵器も出土しているが、住居跡をみるかぎり、一般の人々はまだ、縄文時代の竪穴式住居からいくらも進んでいない家々に住んでいたかと思われる。
　鎌倉時代に入ると、現在の町田市小野路から市域の貝取・瓜生（うりゅう）を通る鎌倉街道が新たに開鑿（かいさく）され、それが国府街道と合流し、乞田を経て関戸から多摩川を渡って府中に達していたが、関戸地区にその関所が設けられていた（関戸の地名もそれに由来する）。そのため関所周辺が宿場として賑わうようになり、後にはここに六斎市が開設されるようになった。
　新田義貞の鎌倉幕府攻めの戦場になるなど、市域は、鎌倉・室町時代に大小いくつかの戦いの場となったが、戦国時代には小田原に根拠を定めた後北条の支配下に入る。このころの村落の様子や人々の生活についてもほとんどわかっていないが、六斎市の開設によって富裕商人層が成立していたと思われ、市域ですでにあるていど活発な交易活動が展開していたことは推測できる。また、多数の板碑が残存していることから、仏教が一般の人々にもだいぶ浸透し、死者の追善供養にも力が入れられ始めていたことがわかる。