氏綱の時代になって初めて北条氏と称した。早雲が確保した伊豆・相模を土台として、更に武蔵へ進出していった。
　大永（だいえい）四年（一五二四）正月一三日、江戸城に扇谷上杉朝興を攻略して、河越城に追った。翌五年二月六日には岩付（槻）城を攻めて城主太田資頼を敗走させている。その年には更に葛西城（葛飾区青戸）などを攻め、八月二三日には白子原（和光市）で戦いが行われた。
　その頃から、房総の里見義堯（よしたか）との戦いも始まり、甲斐の武田信虎とも戦っていた。
　享禄三年（一五三〇）氏綱の嫡子氏康が、扇谷上杉朝興を武州小沢原（東京都稲城市）で破った。これは一六才になった氏康の初陣であった。
　河越に退いた上杉朝興は、その後、鋭意失地回復につとめたが、意をはたさぬまま天文（てんぶん）六年（一五三七）に死没した。その跡を継いだ朝定は、父の遺言によって、その仏事をも差しおいて、北条討伐の軍を派遣した。しかし、入間郡三ッ木（狭山市）の戦いで大敗し、ついに河越城を棄てて松山城へ退いた。しかし勝ちに乗じた北条軍は直ちに松山城へ攻め寄せたため、朝定は城将難波田氏とともに上州の山内憲政のもとに逃れた。
　翌七年（一五三八）一〇月七日、北条氏綱・氏康は、小弓（おゆみ）御所足利義明・里見義堯（よしたか）を国府台に破り、義明は戦死し、義堯は安房へ敗走した。国府台合戦といわれる。
　こうして関東南部を制圧し、後北条氏の関東南部における基礎を確立した。